Анна — старшая дочь известного актёра и режиссёра Никиты Михалкова и актрисы и общественного деятеля Татьяны Михалковой.
Никита Сергеевич брал дочь на съёмки с раннего детства, и в течение 12 лет вёл с ней откровенные разговоры о жизни, снимая их диалоги на камеру. Результатом длительного эксперимента стал документальный фильм «Анна: от 6 до 18».
У Анны два высших образования: актёрское — окончила ВГИК, и юридическое — факультет международного права МГИМО. А в юности девушка провела по году в Швейцарии и Италии, изучая историю искусств.
В середине 90-х годов Михалкова начинает активно сниматься в кино, в том числе и у своего отца — в «Сибирском цирюльнике» она играет Дуняшу.
Режиссёры предлагают Михалковой разноплановые образы, с которыми она отлично справляется. В военной драме Месхиева «Свои» Анна сыграла роль Катерины, которую сама актриса считает знаковой. Затем она появилась в современной драматической картине Смирновой «Связь», а позже исполнила роль милиционера в чёрной комедии Серебренникова «Изображая жертву». За эту роль она получила премию «Белый слон» в 2006 году, в номинации «лучшая женская роль второго плана». В такой же номинации Анна победила и на премии «Ника», снявшись в драме «Живи и помни» режиссёра Прошкина.
Актриса снималась в трагикомедии «Кококо», мистической драме «Небесный суд», фильме-катастрофе «Ледокол», сериалах «Доктор Рихтер», «Обычная женщина», «Годунов» и других проектах.
К 2020 году фильмография Анны насчитывала без малого 70 киноработ, несколько театральных и продюсерских проектов.
Есть у актрисы и телевизионный проект. С 2002 года и по настоящее время Анна ведёт популярную передачу «Спокойной ночи, малыши!» для дошкольников и младших школьников.
Личную жизнь Михалкова старается не афишировать. После короткого знакомства в конце 90-х с предпринимателем Альбертом Баковым, актриса вскоре вышла за него замуж. В семье один за другим родились мальчики — Андрей в 2000-м, и через год — Сергей. По словам актрисы, у сыновей — горячая кровь, ведь они по отцу черкесы, и им присущи многие черты южного темперамента.
В семейной жизни актрисы со временем возникли трудности, и через восемь лет пара развелась.
Скоро Анна стала появляться на публике с новым избранником, режиссёром Александром Шейном. После полугода отношений они стали готовиться к свадьбе. И тут судьба преподнесла Михалковой сюрприз — бывший муж, Альберт Баков, стал пытаться вернуть былую любовь.
Он засыпал Анну цветами и подарками, и просил её снова стать его женой. Баков обещал сделать её счастливой, если Анна поверит ему и согласится. Наверное, он был очень убедителен, потому что актриса оставила Шейна и вернулась к бывшему мужу. А в 2013 году в семье родилась дочь Лидия.
В мужчинах Анна всегда искала идеал, которым является для неё отец. Актриса призналась, что её муж похож характером с отцом, Никитой Михалковым, и это сыграло ключевую роль и в первом браке, и в воссоединении семьи после развода.